在此期間，哥倫布在伊莎貝拉挑起了一場全面的戰爭。島上東南部的一個酋長瓜亞提瓜納集合了上千人的隊伍，準備進攻伊莎貝拉。哥倫布知道這個情況以後，任命巴托羅繆·哥倫布和奧赫達做他的副指揮，三人一起率領着200名步兵和20名騎兵前往清剿。在北部山區向下傾斜通向皇家平原的地方，印第安人中了哥倫布等事先周密佈置的埋伏，短兵相接，武裝精良的西班牙人占了上風。
幾百印第安人被殺害，幾百名被俘獲帶回伊莎貝拉作奴隷。過後不久，又接到消息說大酋長卡奧納博準備進攻聖托馬斯堡，海洋統帥——副王決定派遣奧赫達帶領士兵前去征剿。奧赫達帶上16名騎兵，250名弓弩手，110名長銃手和20名軍官出發了。哥倫布給他的指令是：活捉卡奧納博。
卡奧納博深居內陸山地，擁有一支英勇善戰的隊伍。奧赫達挑選了一些騎兵，通過將近 200英里的大森林，突然出現在卡奧納博所在的村鎮裡，謊稱是哥倫布派來的友好使節，邀請酋長到伊莎貝拉城堡去。卡奧納博信以為真。便同奧赫達一道向伊莎貝拉進發。
卡奧納博是帶著大批衛隊行進的。奧赫達施展了陰謀詭計。在途中，他取出一副特製的鋥光閃亮的手銬腳鐐向卡奧納博炫耀，謊稱這個東西是西班牙國王在節日騎馬帶在身上的裝飾品，今天當做禮品贈送給他。

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如果他下河洗個澡，就可以給他戴上，就能像西班牙國王那樣威嚴堂皇。
卡奧納博信以為真，一一照辦，於是這副鋼鐵刑具就鎖住了他的手腳。
陰謀詭計一旦得逞，西班牙殖民者馬上凶相畢露，把卡奧納博捆在馬上，把他隻身綁架到伊莎貝拉。
幾個禮拜以後，卡奧納波的妹夫，一位住在島的西南部的酋長貝西奇奧帶隊前來複仇被奧赫達打敗。從此以後，印第安人被徹底地壓服了。
到1496年，西班牙人在那裡可以為所欲為，高枕無憂了。

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這只是哥倫布想要實現的第一個目標。他下令在島內各地修築城堡，並在那裡駐紮武裝部隊，加強戒備。
哥倫布表面上執行伊莎貝拉的指示，善待印第安人。但實際上手段非常殘忍。一些印第安人被割掉了耳朵和鼻子，許多印第安俘虜被砍了頭。這是基督徒在新世界執行死刑判決的開始。
1495年，哥倫布為了儘可能多地搜括黃金，命令印第安人凡年齡在14歲以上的男人，每人每三個月就得繳納能裝滿一個鷹腳鈴那麼多的金砂，作為貢品，否則就要繳納用25磅棉花紡織成的布匹。酋長則每兩個月就繳納一葫蘆的金砂，價值 150馬拉維迪。凡交不足數的，就要判處死刑。當時印第安人主要是從河床泥裡去淘洗金砂的，在盛產金砂的河床，每人每年也只能淘到四個鷹腳鈴的份量。
哥倫布規定的貢金配額是無論如何也無法交足的，以致大批印第安人勞累致死。
有的人奮起反抗被殺害；有的逃進山區或餓死或病死；有的逃入森林被西班人放出搜尋的惡犬被咬死，完全陷入了奴隷的悲慘境地。
5ASDC爭權奪利在此期間，有關哥倫布在伊斯帕尼奧拉管理不善的信息不斷地傳到國王和王后那裡。他們決定派遣自己的禦廚、專事糖果糕點製作的胡安·德·阿瓜多去查明原因。此人曾在第二次西航時隨船來過，因而對當地的情況有所瞭解。阿瓜多懷揣着1495年4月9日國王和王后頒發給他的一紙命令，委他以重任：代表國王和王后說話。
阿瓜多同時還帶來了一些事先寫好的委託狀。國王和王后的命令還要求駐紮在「印度」群島的騎士們、紳士們和其他人員服從和信任阿瓜多。
1495年10月，一支4條船的船隊到達伊莎貝拉，阿瓜多就在其中一條船上。當時哥倫布正在島嶼內地，接到巴托羅繆·哥倫布的通知後立即趕回伊莎貝拉城。
阿瓜多對哥倫布抱著敵對的態度，他和哥倫布之間開始了一場權力之爭。阿瓜多逐步蒐集了殖民地對副王不滿的材料。哥倫布看到國王的糖果點心師——一個宮廷的仆從——竟然和他平起平坐，有時還以國王的名義批評和威脅自己時，感到極大的痛苦和恥辱。他認為，自己在印度群島的權威受到了極大的損害。
在此期間，一場颶風襲擊了伊斯帕尼奧拉島，伊莎貝拉港受到嚴重破壞。阿瓜多帶來的四條船全部被毀。但哥倫布與他的矛盾和衝突卻與日俱增。
此時，哥倫布想到必須返回西班牙，但無船可用，只能自己建造船隻。在造船期間，為了削弱阿瓜多的勢力，他任命大弟弟巴托羅繆任總督兼總司令，任命小弟弟迭哥做巴托羅繆的助手。他任命了自己的親信隨從弗朗西斯科·羅爾丹任市長，負責掌管伊莎貝拉城和全島的司法權。
羅爾丹後來羽翼豐滿給哥倫布兄弟製造了很大的麻煩。這種任人唯親的做法也成了別人、尤其是上層人物攻擊他的口實。
國王下令，要哥倫布將病人和窮困者帶回，還有些人的家屬向皇家樞密院告了狀，這些人也得到保證返回。共計二百二十餘人。
1496年3月10日禮拜天，哥倫布乘「尼尼亞」號，阿瓜多乘新造的「印度」號離開伊莎貝拉港。
航行初期，逆風迫使他們在瓜德羅普島停留，上岸補充淡水和食品，遭到島上的加里布人的抵抗，雙方均有傷亡。以後經過 3個月的困苦航程，6月11日終於在加的斯港靠岸。哥倫布帶來的30個印第安人只有少數倖存。死去的人中就有被俘虜的酋長卡奧納波。

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