土人反覆告訴哥倫布說想要黃金，必須南行。他們多次說到有兩個比較大的島：一個叫科爾巴古巴；一個叫波希亞海地，說那裡有很多船，還有很多能幹的水手。從他們對古巴的形狀和大小的描述中，哥倫布認為證實了他原來的判斷即那裡就是日本，那就是他下一站要去的地方。然而，他的目的地還在前面，他要一直向前航行到達中國大陸，他要向大汗呈交國書。
他于 10月 28日到達古巴北岸，在一個河汊的港灣拋錨。此處風景極佳，尤其重要的是沒有暗礁。這就是現屬古巴奧連特省的巴希亞·巴里亞港。哥倫布把這個島命名為胡安納島以紀念西班牙國王的兒子和王位繼承人。
第二天船隊向西航行，抓來的土著人嚮導告訴他說他會到達一個住有國王的城市。但他發現的只不過是一些土著人的村落，空無一人，居民在他們到達之前已經逃之夭夭。在這些村落裡找到一些木頭的女人雕像，還有許多刻作人頭的假面具。有一些家養的狗，奇怪的是它們只能發出唔唔的嘟嚕聲而不能汪汪大叫。
還有一些馴化了的鳥和大量的捕魚工具。

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逆風使船隊按原路折回，一連好幾天他們沿岸巡弋尋找土著人說的城市。這裡的土人如此貧窮，几乎一無所有。他們逐漸克服了對陌生人的恐懼，紛紛駕着獨木舟用他們紡織的棉線和其他物品前來做交易，但哥倫布對這些東西毫無興趣。此時哥倫布認定他們到達的地方不是日本而是中國大陸。
土人告訴他說由此前往內地有一個城市，那裡住着一個權力很大的酋長。哥倫布把他當做是馬可·波羅所說的「大汗」，決定派遣一個外交使團前去拜訪。代表團由胡安·德·赫雷斯和翻譯路易斯·德·托雷斯組成，另有兩個土人作為嚮導。他們到達的那個城市不過是有50來間草屋、幾百來個居民的一個村落，首領不過是一個土著酋長。
赫雷斯和托雷斯在那個村莊裡發現男男女女把他們作為禮物贈送給外來人的乾枯葉子卷成圓筒用管子點燃大口吸着，然後向天空噴出煙霧。拉斯·卡薩斯後來這樣描寫道：這些葉子「產生一種舒適的效果，几乎使人陶醉，使其解除疲勞。」代表團在那裡只待了一天。他們的彙報使哥倫布大失所望，但卻沒有動搖他已經到達中國的信念。

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由於遇到頂頭風，船隊停航四天。11月12日又重新向東航行。他們用威脅利誘的手段抓來16個土人：6男7女，還有3個男孩。哥倫佈告訴他們說如果找到黃金就釋放他們。
幾天過後，兩個男人趁機逃脫。遍尋黃金都不見，哥倫布心急如焚。土人說不遠處有一個巴貝克島，那裡的人在夜間擎着火把在海岸上採集碎金，然後捶打成金條。這一消息在船隊中頓時激起了一些人的淘金夢，也造成了船隊領導層的分裂。
11月21日，馬丁·阿隆索·平松帶著「平塔」號離開船隊繼續朝東行駛，「既未得到海洋統帥的許可也違背了他的意願」，「完全被對黃金的貪婪所驅動」，這是拉斯·卡薩斯對平松的評語。哥倫布以極大的剋制容忍了這一嚴重的背叛行動，他在日記中寫道平松「在言語和行動上都給造成過很多麻煩」。
不久以後，「聖·瑪利亞」號和「尼尼亞」號船都開過了古巴東部的盡頭，到了此時哥倫布才不得不承認這裡不是中國。12月5日這一天兩條船駛過將古巴和海地分隔開的向風海峽。第二天他們進入海地北端一個安全而又寬敞的港口。哥倫布把它命名為聖·尼可拉斯港，此名一直沿用至今。
他被這裡自然風景之美麗深深打動，但當他看到當地土人一見他們的來到就四散奔逃時他明白了，此地不宜久留。第二天早上兩條船繼續沿岸向東行駛，下午在一個港口停泊。哥倫布把它叫做「沉思港」。水手們都不喜歡這個文縐縐的名字，乾脆把它叫做「蚊子灣」，認為這更準確。
離岸幾里的地方有一個長約20多里的島，因其形狀像一個烏龜，哥倫布把它叫做托爾圖加島。托爾圖加是按西班牙語「烏龜」一詞音譯的。後來的歲月中這裡成了海盜經常出沒的地方。
12月12日，哥倫佈下令在蚊子灣岸上豎起一個很大的十字架，舉行了正式的佔領儀式，宣稱是他為費迪南國王和伊莎貝拉王后發現了這個地方。每到一個島嶼，哥倫布總要他的隨從豎立一個木頭的十字架，「作為對我主耶穌基督的紀念和對基督信仰的頌揚」。
當西班牙人上岸，他們彷彿進入了人間天堂：山谷蔥鬱，綠茵遍地，河水清澈，沿岸水深不見底，佈滿珊瑚，色彩斑斕的魚群穿梭其間。這個島上近處的平原和遠處的群山映襯在熱帶明淨的藍天之下，使人覺得回到了夢境中的安達盧西亞，於是，哥倫布把它命名為伊斯帕尼奧拉島。
Espa nola，是西班牙文「西班牙島」的意思，這個名字的英文化名稱①Hispaniola，至今仍然保留着 。這一次哥倫布不敢像以往那麼毫無根據地自信了，接受了船上的印第安人的解釋：伊斯帕尼奧拉是一個大島。
印第安人還說這個島的那一邊有一塊叫加勒巴塔的大陸，那裡住着兇猛的加勒比人，他們搶掠奴隷，還有「吃人生番」。

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