二十四年閏二月，復置尚書省，遂以桑哥與鐵木兒為平章政事。詔告天下，改行中書省為行尚書省，六部為尚書六部。三月，更定鈔法，頒行至元寶鈔于天下，中統鈔通行如故。桑哥嘗奉旨檢核中書省事，凡校出虧欠鈔四千七百七十錠、昏鈔一千三百四十五錠，平章麥術丁即自伏，參政楊居寬微自辯，以為實掌銓選，錢谷非所專。桑哥令左右拳其面，因問曰：「既典選事，果無黜陟失當者乎？」尋亦引服。參議伯降以下，凡鈎考違惰耗失等事，及參議王巨濟嘗言新鈔不便忤旨，各款伏。遣參政忻都奏聞，世祖令丞相安童與桑哥共議，且諭：「毋令麥術丁等他日得以脅問誣伏為辭，此輩固狡獪人也。」數日，桑哥又奏：「鞫中書參政郭佑，多所逋負，尸位不言，以疾為托。臣謂中書之務，隳惰如此，汝力不能及，何不告之蒙古大臣，故毆辱之，今已款服。」世祖命窮詰之。佑與居寬後皆棄市，人咸冤焉。台吏王良弼，嘗與人議尚書省政事，又言：「尚書鈎校中書，不遺餘力，他日我曹得發尚書奸利，其誅籍無難。」桑哥聞之，捕良弼至，與中書檯院札魯忽赤鞫問，款服，謂此曹誹謗，不誅無以懲後。遂誅良弼，籍其家。有吳德者，嘗為江寧縣達魯花赤，求仕不遂，私與人非議時政，又言：「尚書今日核正中書之弊，他日復為中書所核，汝獨不死也耶？」或以告桑哥，亟捕德按問，殺之，沒其妻子入官。
桑哥嘗奏以沙不丁遙授江淮行省左丞，烏馬兒為參政，依前領泉府、市舶兩司，拜降福建行省平章。既得旨，乃言于世祖曰：「臣前言，凡任省臣與行省官，並與丞相安童共議。今奏用沙不丁、烏馬兒等，適丞相還大都，不及通議，臣恐有以前奏為言者。」世祖曰：「安童不在，朕，若主也。朕已允行，有言者，其令朕前言之。」
時江南行台與行省，並無文移，事無鉅細，必咨內台呈省聞奏。桑哥以其往複稽留誤事，宜如內台例，分呈各省。又言：「按察司文案，宜從各路民官檢核，遞相糾舉。且自太祖時有旨，凡臨官事者互相覺察，此故事也。」從之。
十月乙酉，世祖遣諭旨翰林諸臣：「以丞相領尚書省，漢、唐有此制否？」咸對曰：「有之。」翌日，左丞葉李以翰林、集賢諸臣所對奏之，且言：「前省官不能行者，平章桑哥能之，宜為右丞相。」制曰「可」。遂以桑哥為尚書右丞相，兼總制院使，領功德使司事，進階金紫光祿大夫。於是桑哥奏以平章鐵木兒代其位，右丞阿剌渾撒裡昇平章政事，葉李遷右丞，參政馬紹升左丞。

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十一月，桑哥言：「臣前以諸道宣慰司及路府州縣官吏，稽緩誤事，奉旨遣人逼笞責之。今真定宣慰使速哥、南京宣慰使答失蠻，皆勛賢舊臣之子，宜取聖裁。」敕罷其任。明年正月，以甘肅行尚書省參政鐵木哥無心任事，又不與協力，奏乞牙帶代之。未幾，又以江西行尚書省平章政事忽都鐵木兒不職，奏而罷之。兵部尚書忽都答兒不勤其職，桑哥毆罷之而後奏，世祖曰：「若此等不罷，汝事何由得行也。」萬億庫有舊牌條七千餘條，桑哥言歲久則腐，宜析而他用。賜諸王出伯銀二萬五千兩、幣帛萬匹，載以官驢，至則並以為賜。桑哥言：「不若以驢載玉而回。」世祖甚然之。其欲以小利結知如此。

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漕運司達魯花赤怯來，未嘗巡察沿河諸倉，致盜詐腐敗者多，桑哥議以兵部侍郎塔察兒代之。自立尚書省，凡倉庫諸司，無不鈎考，先摘委六部官，復以為不專，乃置征理司，以治財谷之當追者。時桑哥以理算為事，毫分縷析，入倉庫者，無不破產，及當更代，人皆棄家而避之。十月，桑哥奏：「湖廣行省錢谷，已責平章要束木自首償矣。外省欺盜必多，乞以參政忻都、戶部尚書王巨濟、參議尚書省事阿散、山東西道提刑按察使何榮祖、札魯忽赤禿忽魯、泉府司卿李佑、奉禦吉丁、監察御史戎益、僉樞密院事崔彧、尚書省斷事官燕真、刑部尚書安祐、監察御史伯顏等十二人，理算江淮、江西、福建、四川、甘肅、安西六省，每省各二人，特給印章與之。省部官既去，事不可廢，擬選人為代，聽食元俸。理算之間，宜給兵以備使令，且以為衛。」世祖皆從之。
當是時，天下騷然，江淮尤甚，而諛佞之徒，方且諷都民史吉等為桑哥立石頌德，世祖聞之曰：「民欲立則立之，仍以告桑哥，使其喜也。」於是翰林制文，題曰《王公輔政之碑》。桑哥又以總制院所統西蕃諸宣慰司，軍民財谷，事體甚重，宜有以崇異之，奏改為宣政院，秩從一品，用三台銀印。世祖問所用何人，對曰：「臣與脫因。」於是命桑哥以開府儀同三司、尚書右丞相兼宣政使，領功德使司事，脫因同為使。世祖嘗召桑哥謂曰：「朕以葉李言，更至元鈔，所用者法，所貴者信，汝無以楮視之，其本不可失，汝宜識之。」
二十六年，桑哥請鈎考甘肅行尚書省、及益都淄萊淘金總管府，僉省趙仁榮、總管明裡等，皆以罪罷。世祖幸上都，桑哥言：「去歲陛下幸上都，臣日視內帑諸庫，今歲欲乘小輿以行，人必竊議。」世祖曰：「聽人議之，汝乘之可也。」桑哥又奏：「近委省臣檢責左右司文簿，凡經監察御史稽照者，遺逸尚多。自今當令監察御史即省部稽照，書姓名于卷末，苟有遺逸，易於歸罪。仍命侍御史堅童視之，失則連坐。」世祖從之，乃笞監察御史四人。是後監察御史赴省部者，掾令史與之抗禮，但遣小吏持文簿置案而去，監察御史遍閲之，而台綱廢矣。參政忻都既去，尋召赴闕。以戶部尚書王巨濟專任理算，江淮省左丞相忙兀帶總之。
閏十月，《桑哥輔政碑》成，樹于省前，樓覆其上而丹雘之。桑哥言：「國家經費既廣，歲入恆不償所出，以往歲計之，不足者余百萬錠。自尚書省鈎考天下財谷，賴陛下福，以所征補之，未嘗斂及百姓。臣恐自今難用此法矣。何則？倉庫可征者少，而盜者亦鮮矣，臣憂之。臣愚以為鹽課每引今直中統鈔三十貫，宜增為一錠；茶每引今直五貫，宜增為十貫；酒醋稅課，江南宜增額十萬錠，內地五萬錠。協濟戶十八萬，自入籍至今十三年，止輸半賦，聞其力已完，宜增為全賦。如此，則國用庶可支，臣等免于罪矣。」世祖曰：「如所議行之。」
桑哥既專政，凡銓調內外官，皆由於己，而其宣敕，尚由中書，桑哥以為言，世祖乃命自今宣敕並付尚書省。由是以刑爵為貨而販之，咸走其門，入貴價以買所欲。貴價入，則當刑者脫，求爵者得，綱紀大壞，人心駭愕。
二十八年春，世祖畋于漷北，也裡審班及也先帖木兒、徹裡等，劾奏桑哥專權黷貨。時不忽木出使，三遣人趣召之至，覲於行殿，世祖以問，不忽木對曰：「桑哥壅蔽聰明，紊亂政事，有言者即誣以他罪而殺之。今百姓失業，盜賊蜂起，召亂在旦夕，非亟誅之，恐為陛下憂。」留守賀伯顏亦嘗為世祖陳其奸欺。久而言者益眾，世祖始決意誅之。

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